Enfeksiyon Psoriasis Etyolojisinde

Enfeksiyon psoriasis etyolojisinde ”nemli bir tetikleyici fakt”rd”r. Psoriasis hastalar” normal populasyona g”re daha s”k ”st solunum yolu enfeksiyonu ge”irmektedir. Streptecoccus pyogenes guttat psoriasis ile ili”kili bulunmu”; akut guttat psoriasisi olan hastalar”n %85 inde anti-streptolizin-O antikorlar” pozitif saptanm”t”r. ”zellikle ”ocuk hastalarda ”st solunum yolu enfeksiyonunu takiben ortalama 2 hafta i”inde hastal”k ”iddetlenmektedir. Streptokoklar”n guttat psoriasis d”nda di”er psoriasis alt tiplerini ve psoriyatik artriti de tetikledi”i g”sterilmi”tir[24] .

Streptokok s”perantijeni d”nda, peptidoglikan h”cre yap”s” i”eren di”er bakteriler de do”al immun sistemi harekete ge”irerek hastal” tetikleyebilir. Stafilokok, Malassezia spp, kandida , Helicobacter pylori ve Yersinia spp gibi mikroorganizmalar psoriasis ve psoriyatik artritin klinik alevlenmesi ile ili”kili bulunmu”tur [25]. ”nsan immun yetmezlik virusu (Human immune deficiency virus=HIV) pozitif hastalarda psoriasis prevalens” %5 olarak tespit edilmi”tir. HIV ile enfekte hastalarda psoriasis daha ”iddetli seyreder. Klinik tablolar aras”nda d”n”mler g”r”lebilir; ”rne”in kronik plak psoriasis; p”st”ler veya guttat psoriasis ataklar” ile devam edebilir[26]. HIV d”nda Human papilloma virus (HPV), human herpes virus, koksaki ve arbovirus psoriasis ile ili”kili bulunumu”tur [27], [28].

2.1.4.3 ”la”lar

Psoriasisin ortaya ”kmas”nda, hastal”n alevlenmesinde veya farkl” alt tiplere d”n”m”nde ”e”itli ila”lar rol oynayabilir. ”la”la tetiklenen psoriasis ilac”n al”nmas”ndan sonra; k”sa (4 hafta) orta (4-12 hafta), uzun (12 hafta ve daha fazla) s”re”te ba”layabilir. Ortaya ”kan klinik genellikle jeneralize plak psoriasis, palmoplantar p”st”losis ve eritrodermik psoriasistir. Sistemik yada potent topikal steroidlerin h”zla azalt”lmas” psoriasiste alevlenmeye yol a”abilmektedir. Bilinen tetikleyici ila”lar lityum, beta bloker, non-steroid antienflamatuar ila”lar, tetrasiklin, antimalaryaller, anjiotensin d”n”t”r”c” enzim (ACE) inhibit”rleri, terbinafin, klonidin, amiodaron, penisilin, digoksin, ,imikimod, interl”kin-2 (IL-2),TNF-”, gran”losit koloni stim”le edici fakt”r (G-CSF), interferon-”1 (IFN-”1) ve IFN-‘d”r [4], [29]. Bu ila”lar i”inde biyolojik ajanlar dikkat ”ekmektedir. ”imdiye kadar inflamatuar barsak hastal” tan”s” ile Anti -TNF-” tedavisi alan hastalarda psoriasis geli”imi ile ilgili 50’ ye yak”n olgu bildirimi yap”lm”t”r[30]. Ek olarak Afshar ve arkada”lar” hepatit C tan”s” ile interferon tedavisi alan 36 psoriasisli hastay” incelemi”; ilac”n kesilmesinden sonra psoriasis ”iddetinin azald” sonucuna varm”t”r[31].

2.1.4.4 Al”kanl”klar

2.1.4.4.1 Alkol

Alkol psoriasis alevlenmeleriyle ili”kilidir. ”mmundisreg”lasyonun yan” s”ra siklin D1 ve keratinosit b”y”me fakt”r” gibi proinflamatuar sitokinlerin artmas”na neden olur[32].Bir ”al”mada, haftal”k 2-3 bardak alkol t”ketmekte olan kad”nlarda psoriasis insidans” anlaml” y”ksek bulunmu”tur[33]. Al”nan alkol miktar” ile ili”kili olarak hastal”k ”iddeti ve mortalite riski de artmaktad”r. Psoriasis,hastan”n psikolojik durumunu olumsuz etkileyerek alkol t”ketimini art”rabilmektedir [34].

2.1.4.4.2 Sigara

Sigara kullan”m” h”cresel immuniteyi bask”lamakta, n”trofil kemotaksisi ve sitokin ”retimini art”rarak psoriasise neden olabilmektedir. Aktif kullan”m haricinde prenatal ve ”ocukluk d”neminde sigara maruziyeti de psoriasis riskini art”rmaktad”r [35].

Psoriasis hastalar”n”n sigara i”me oran”, normal populasyona g”re daha y”ksektir [36]. ”in ‘de yap”lan bir ”al”mada psoriasis riskininin, sigara i”me s”resi ve miktar” ile artt” tespit edilmi”tir. Ayn” ”al”mada ; HLA-cw6 pozitif ve sigara i”en bireylerde hastal”k, HLA-cw6 negatif ve sigara i”en bireylere g”re 11 kat fazla bulunmu”, genetik yatk”nl”k ve sigara kullan”m”n”n bribirleriyle etkile”en iki ”nemli fakt”r oldu”u sonucuna var”lm”t”r [37]. Bunun d”nda sigara kullan”m” HLA-DQ*0201 ve CYP1A1 ekspresyonunu , NF-” sinyallerini uyararak da psoriasis patogenezini etkileyebilir[38]

2.1.4.5 Obezite ve Diyet

Adiposit doku salg”lad” inflamatuar sitokinler nedeni ile psoriasis ile ili”kilidir[39]. ”ntraabdominal ya” kitlesinden sal”nan pek ”ok bioaktif protein (adipositokinler; leptin, adiponektin, IL6, plazminojen aktivat”r inhibitor-1), glukoz metabolizmas”n” ve vask”ler endotelyal biyolojiyi etkilemektedir. Obezite ve psoriasisteki inflamasyon mediat”rlerinin benzer olmas” aralar”ndaki ili”kiyi g”lendirmektedir.

Psoriasis hastalar”nda genel populasyona g”re obezite s”kl”n”n artt” pek ”ok ”al”ma ile g”sterilmi”tir. Obezite hastal”n ortaya ”k”n”, ”iddetini ve tedaviye yan”t”n” etkilemektedir[40]. V”cut kitle indeksi (VK”) 20-24.99 aras”nda olan hastalarda tedavi etkinli”i VK”>30 olan hastalardan daha y”ksektir[41]. Gastrik bypas sonras”nda da hastal”n ”iddetinde azalma tespit edilmi”tir[42].

Diyet psoriasisi etkileyen di”er bir fakt”rd”r. Bir ”al”mada d”k kalorili diyet alan ve normal diyetine devam eden psoriasisli hastalar kar”la”t”r”lm”t”r. 16 haftal”k izlem sonunda d”k kalorili diyet alan hasta grubunda kilo kayb”, pasi de”erinde ortalama iki puan gerileme ve ya”am kalitesinde anlaml” art” g”zlenmi”tir. Diyette bal”k ya” takviyesinin faydal” olabilece”i d”n”lmektedir ancak konu ile ilgili randomize kontroll” ”al”malara yetersizdir[38].

2.1.4.6 ”strojen

”strojen psoriasisi tetikleyebilmektedir. Hastal”n siklik alevlenmeler g”stermesi, ”strojen tedavisi ile k”t”le”mesi, anti”strojen tedavi kullanan hastalarda remisyon izlenmesi bu hipotezi desteklemektedir. Ancak menapoz sonras” da ba”layabilmektedir. Gebelikte art” ve azal”lar olabilmekle birlikte, postpartum d”nemde alevlenmesi daha tipiktir [43].

2.1.4.7 Vitamin D eksikli”i

Vitamin D’ nin otoimmun hastal”klar, tip 1 diyabetes mellitus, multipl skleroz, infilamatuar barsak hastal”klar” ile ilil”kili oldu”u d”n”lmektedir. Rol” net de”ildir. Orgaz -Molina ve ark. yapt”klar” bir ”al”mada 43 psoriasis hastas”n”n serum vitamin D d”zeylerini kontrol grubu ile kar”la”t”rm”, psoriasisli hastalarda vitamin D konsantrasyonu daha d”k ”km”t”r[44].

2.1.4.8 Genetik

Psoriasis multifakt”ryel kalt”msal bir hastal”kt”r. Psoriasis ve psoriyatik artrit tan”l” hastalar”n yakla”k %40 ‘n”n birinci derece akrabalar”nda hastal”k ”yk”s” mevcuttur. Ebeveynlerinin her ikisinde psoriasis olan ”ocuklarda hastal”k geli”im riski %50’dir. Erkek kal”t”m” ile ge”ti”i saptanm”t”r. Psoriasis i”in yap”lan ikiz ”al”malar”nda monozigot ikizlerde hastal”k konkordans” y”ksek saptanm”t”r. Erken ba”lang”l” (tip 1) psoriasiste genetik kal”t”m ”n plandad”r. Bu hastalarda klinik jeneralize seyretmektedir. HLA – Cw6’ya genel populasyondan daha s”k rastlanmaktad”r. Ge” ba”lang”l” psoriasis ise en s”k HLA-Cw2 ile birliktedir. IL1B gen polimorfizmi ile ili”kili olabilece”i de d”n”lmektedir [16], [38].

Psoriasis i”in yap”lan insan genom haritalama ”al”malar” MHC lokusunu i”aret etmektedir. Psoriasis ile ili”kili oldu”u ortaya konmu” gen ve gen lokuslar” tablo 2.1’de listelenmi”tir. Bunlardan en ”nemlisi %50′ den fazla hastada tespit edilen PSORS-1 genidir

Gen lokusu ”li”kili gen

6p21 PSORS-1

17q25 PSORS-2

4q34 PSORS-3

1q21 PSORS-4

3q21 PSORS-5

19p13 PSORS-6

1p32 PSORS-7

16q PSORS-8

4q31 PSORS-9

Tablo- 2.1 Psoriasis ile ili”kili bulunmu” gen ve yerle”ikleri gen lokuslar”[45]

Klas 1 proteini kodlayan insan l”kosit antijeni (HLA)-Cw6, keratinosit proliferasyon reg”latuar protein kodlayan CCHCR1 (Coiled -coil-”-helikal rod protein 1), korneosit adhezyonunda g”revli protein kodlayan CDSN (korneadesmozin) psoriasis ile ili”kili genlerdir. Bunlara ek olarak psoriasisin alt tiplerinde baz” ”zellikli genler tespit edilmi”tir. Guttat psoriasiste HLA-Cw6, eritrodermik psoriasiste HLA-B13 ve HLA-B17, p”st”ler psoriasiste HLA-B17 ve HLA-B27, ve psoriyatik artritte HLA-B27 birlikteli”i g”ze ”arpmaktad”r[16], [45]'[47]. Psoriasisli hastalarda tek n”kleotit polimorfizmlerini inceleyen bir ”al”mada HLA-C lokusu ”zerinde yerle”en rs10484554 alan”nda g”l” sinyaller izlenmi”tir. Bu b”lge psoriasis i”in genetik risk skorunu %206 art”rmaktad”r.

”mmunonolojik yolaklar” etkileyen gen b”lgeleri de psoriasis i”in ”nemlidir. IL-23/Th17 sinyal yola”, IL4 ve IL23 ile Th2 yan”t”n”n d”zenlenmesi, NF”B sinyali psoriasis ile ili”kili genetik farkl”l”klar g”stermektedir [48]. Psoriasisli hastalarda IL12 ve IL23′ ”n resept”rlerini kodlayan genlerde polimorfizm tespit edilmi”tir. IL12 ve IL23 p40 subuniti ile ili”kili IL12B geni, buna ek olarak yine IL23′ ”n p19 subunitini kodlayan IL23A geni psoriasis ile s”k” ili”ki i”indedir. Yaln”zca epitelyal h”crelerde eksprese edilen epidermal defans genleri DEFB4 (beta defensinleri kodlar), ge” kornifiye envelop proteinleri 3B ve 3C hastal”k ile birliktelik g”sterir. IL36RN gen b”lgesi ”zerinde izlenen mutasyonun, IL36 resept”r antagonisti eksprese edilmesine neden oldu”u saptanm”t”r. Sitokin kaskad”nda karma”aya neden olan bu mutasyon psoriasiste izlenen d”zensiz inflamatuar yan”t”n nedenlerinden biri olabilir. NLR/CATERP”LLAR aile genleri de psoriasiste ”al”lm”t”r. Nod1 ve Nod2 NLR gen ”r”n” olup bakterilerin tan”nmas”, kemokin ve defensin sal”m”n”n d”zenlenmesi gibi g”revleri vard”r. Bu genlerdeki de”i”iklikler patolojik immun yan”ta yol a”abilir[38], [46]'[48]

2.1.6 Patogenez

Psoriasis patogenezi genetik, immunolojik ve ”evresel kompenentlerle i” i”e ge”mi” olduk”a karma”k inflamatuar bir s”re”tir[49]. Temel patogenez immun sistem aktivasyonu (kazan”lm” ve do”al), keratinosit aktivasyonu ve vask”ler aktivasyon olarak ” basamakta toplanabilir.

”mmunolojik basamaktaki de”i”ikliklerden birincisi bilinmeyen bir antijenik uyar” sonras” IFN-” gibi proinflamatuar sitokinler arac”l” ile dendritik h”creler ve di”er immun h”crelerin aktive olmas”d”r. Sonras”nda, dendritik h”creler IL23 ve IL12 ”reterek T h”creleri uyarmaktad”r. T h”crelerden sal”nan sitokinler de keratinosit proliferasyonunu ve antimikrobiyal peptit ve sitokin sal”m”n” tetiklemektedir. Olu”an ”r”nlerin de tetiklemesi ile bu siklus kendini tekrar etmekte ve kronik inflamasyon olu”maktad”r. Keratinositlerin anormal proliferasyonu sonras” epidermal yenilenme s”reci k”salmaktad”r[4], [45]'[48] .

2.1.6.1. Kazan”lm” ve Do”al ”mmunite

Do”u”tan gelen immun yan”t dakika ve saatler i”inde geli”ir. Kazan”lm” immun yan”t”n meydana geli”i ise g”nlerden haftalara dek uzayabilir. Ancak bir kere olu”tuktan sonra ”ok miktarda sitokin sal”n”ma neden olur. B ve T h”crelerin resept”rlerinde olu”turdu”u de”i”iklikler antijenlere kar” haf”za kazan”lmas”n” sa”lar. Bu ”zel B ve T h”creleri antijen ile tekrar kar”la”ma sonras”nda derhal mat”r h”crelere d”n”erek harekete ge”er. Her iki immun sistem mekanizmas” da enflamasyon s”recini ba”latabilir ve sona erdirebilir.

Psoriasis patogenezinde hem do”al hem de adaptif immun mekanizmalar”n rol” mevcuttur. Kronik plak psoriasiste kazan”lm” imm”nite, guttat ve p”st”ler psoriasiste do”al imm”nitenin rol” g”ze ”arpmaktad”r[50].

Do”al immun sistemin en ”nemli elemanlar”ndan olan denritik h”crelerin (DH) temel g”revi lenf nodlar”ndaki naif T h”crelere antijen sunmakt”r. Psoriasisli hastalarda Langerhans h”crelerin lenf nodlar”na daha az g” ettikleri, sitokin ”retimini epidermiste yaparak lokal enflamasyonu art”rd”klar” tespit edilmi”tir. Dermiste yerle”en CD11c+ DH’ ler IL12, IL23, IFN-” gibi sitokinler ”reterek T h”crelerin aktivasyonlar”n” etkiler. Psoriyatik lezyonlarda y”ksek oranlarda tespit edilen IL6 ve ”NOS da do”al immun yan”t”n bir par”as” olarak makrofajlarda ”retilmektedir.

Keratinositler de antjen sunan yap”lar olarak g”rev yapmaktad”r. Bunun d”nda Toll benzeri resept”rler (Toll-like-resept”r=TLR) arac”l” ile TNF-”, IL1-”, IL6, IL8 gibi sitokinleri, CCL20 gibi kemokinleri ve mikrobiyal peptitleri salg”layarak T h”crelerin farkl”la”ma ve aktivasyonunda aktif rol oynamaktad”rlar. Yard”mc” T lenfositlerin yeni tan”mlanan Th17 subgrubu ise do”al ve adaptif immunitenin her ikisi ile ili”kilidir. Th17 h”creler psoriasis patogenezinde olduk”a ”nemli bir role sahiptir. Otoimmuniteden sorumlu olduklar” d”n”lmektedir.

Psoriasis geli”iminde adaptif immun sistemin en ”nemli modulatuar h”creleri T lenfositlerdir. TNF-”, TGF-beta, ve IL6 varl”nda uyar”larak diferansiye olurlar. ”zellikle Yard”mc” T lenfositlerin Th17 subgrubu psoriasis patogenezinde olduk”a ”nemli bir role sahiptir. Otoimmuniteden sorumlu olduklar” d”n”lmektedir. Th17/IL23 yola” patogenezde ”ok”a ara”t”r”lm” ”nemli bir sinyal mekanizmas”d”r. IL23, Th17 h”creleri aktive ederek, bu h”crelerden IL17 ve IL22 ”retimine neden olmaktad”r. IL17 sitokin ailesi (A-F aras” 6 ligand i”erir) psoriasis patogenezinde anahtar rol oynamaktad”r. IL17A ve F keratinositlerden kemokin sal”m”n” uyararak n”trofillerin psoriyatik deriye g” etmesini sa”lamaktad”r. IL22 ise psoriasiste histopatolojik olarak izlenen olan anormal keratinosit proliferasyonu ve akantozdan sorumludur[1] ,[38], [45]'[48]

2.1.6.2. T Lenfositler, Sitokinler, Kemokinler

Psoriasis patogenezinde T lenfositler, Langerhans h”creleri, makrofajlar ,do”al ”ld”r”c” h”creler, vask”ler endoteliyal b”y”me fakt”r”, keratinositleri de i”eren ”e”itli fakt”rlerin arac” oldu”u d”n”lmektedir[4, pp. 506’518], [45]. Hastal”n erken d”nemlerinde lezyonel deride T lenfosit alt tiplerinin varl”n”n g”sterilmesi ve T lenfositleri hedefleyen immunsupresif tedavilere kar” olumlu cevap al”nmas” bu h”crelerin psoriasis patogenezindeki ”nemini g”steren ”nemli kan”tlard”r. Bunlar”n d”nda psoriasisli hastadan al”nan kemik ili”i al”c”da psoriasis deri lezyonlar”n”n olu”umuna neden olmu”tur. Hayvan ”al”malar”nda immunyetmezli”i olan farelere T h”cre enjeksiyonu sonras” psoriasis geli”mi”tir[4, pp. 506’518].

”nceleri Th1 h”crelerin dominant rol oynad” d”n”lmekte iken son y”llarda Th17’ye dikkat ”ekilmektedir. Dendritik h”crelerden sal”nan TNF-”, IFN-”, IFN-”, IL-1” ve IL-6; Th1 ve Th17 lenfositlerin diferansiasyonunu sa”lamaktad”r. Bu farkl”la”maya neden olan sitokin kaskad” psoriasisteki enflamasyon s”recini a”klamaya yard”mc”d”r. Sitokinlere ek olarak kemokinler de T h”crelerin fonksiyonlar”nda ve y”nelimlerinde rol oynar; CCL2, CCL5, CCL20, CCL27, CXCL9′ un T h”creleri infiltrasyon alan”na y”neltti”i d”n”lmektedir.

Di”er bir T h”cre alt tipi olan reg”latuar T h”crelerin (Treg) g”revi inflamatuar yan”t” bask”lmaktad”r. Bu h”crelerin supresif etkilerinin psoriasiste azald” ortaya konmu”tur[38], [45], [47], [48].

2.1.6.4 Dendritik H”creler

Antijen sunan temel h”crelerdir. Plazmositoid ve myeloid dendritik h”creler psoriasis patogenezinde ”nemlidir. Bu iki h”cre psoriyatik deride artm” oranlarda tespit edilmi”tir. Plazmositoid dendritik h”creler IFN-” yola”n”n aktivasyonuna katk”da bulunur[51]. Myeloid dendritik h”creler ise Th1, Th17 farkl”la”mas”n” sa”lamakta ve TNF-” ”retimini art”rmaktad”r[52].

2.1.6.5 Makrofaj ve N”trofiller

Makrofajlar psoriasisli deride bazal membran yak”n”na toplan”r. Antijen sunumunu art”rd” ve sitokin ”retimini potansiyelize etti”i d”n”lmektedir.

N”trofillerin ise keratinosit proliferasyonunu uyarmalar” yan”nda inflamasyonu art”rd”klar” bilinmektedir. Epidermisteki kolleksiyonlar” histopatolojik olarak Munro mikroabseleri olarak adland”r”l”r. N”trofillerin IL-17A ile ili”ki i”inde oldu”u bilinmektedir[1], [45]'[48], [53].

2.1.6.6 Keratinositler

Keratinositler ”ok say”da sitokin ve kemokin ”reterek derideki inflamatuar reaksiyonda yer al”rlar. Th1 ve Th17 h”crelerince ”retilen IL-20 ve IL-22 keratinosit proliferasyonunu uyar”r. Psoriyatik deride keratinositler prolifere olurken artan VEGF nedeni ile anjiogenezis meydana gelir.

Ek olarak keratinositlerin enfeksiyonlara kar” ”retti”i beta-defensin-2(Hbd-2), sekretuar l”kosit proteaz, beta-defensin-3 (Hbd-3) gibi antimikrobiyal peptitlerin psoriasis patogenezinde yer ald” g”sterilmi”tir[1], [46].

2.1.6.7 Sitokinler

2.1.6.7.1 ”nterferon ” ve ”

Plazmasitoid dendritik h”crelerden sal”n”r. Topikal ve sistemik IFN- ” ile tedavi edilen hastalarda psoriasisin alevlendi”i izlenmi”tir[54], [55]. IFN- ”, STAT transkripsiyon fakt”r ”yeleri ile ili”ki i”indedir. Bu fakt”rler psoriasiste immun ili”kili gen sunumunda rol oynamaktad”r. IFN-” ,”NOS uyar”m” yaparak ba”ka bir anahtar rol daha oynar[47], [48], [56].

2.1.6.7.8 T”m”r Nekroz Fakt”r-”

Psoriasis patogenezinde anahtar rollerden biri TNF-‘ya aittir. TNF-”; aktive dendritik h”creler, Th17, Th1 lenfositler, keratinositlerden sal”n”r. Di”er sitokinler ile sinerjistik etki g”sterir. Psoriasis lezyonlar”nda TNF-” d”zeyi artm”t”r. Hastal”k anti-TNF tedavilerden fayda g”r”r[40], [48], [57].

2.1.6.7.3 ”nterl”kin 23

IL23 ana sitokin reg”latuar” olarak d”n”lmektedir. Miyeloid dendritik h”creler ve keratinositlerden sal”n”r. Psoriasis gibi otoimmun hastal”klar”n patogenezinde ”nemli rol alan Th17 lenfositlerin proliferasyonunda etkinli”i mevcuttur. IL23 enjekte edilen farelerde; ayn” alanda psoriasis benzeri lezyon ”k” izlenmi”tir. Ek olarak IL23 seviyesi hastal”k aktivasyonu ile artma; tedavi sonras” ise d”me e”ilimindedir. IL23, IL23R, p40, p19 subunit polimorfizmi psoriasis ile ili”kilidir. IL12 ve IL23’n p40 subunitine kar” ”retilen insan monoklonal antikoru olan ustekinumab hastal”n tedavisinde kullan”lan ajanlardand”r[45], [47], [48]